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中文摘要

英文摘要

符号说明

前言

参考文献

第一部分 布比卡因复合不同剂量Dex用于腰麻剖宫产的临床对照研究

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

第二部分 布比卡因复合不同佐剂(芬太尼、可乐定、Dex)用于剖宫产手术腰麻的临床对照研究

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

第三部分 α_(2A)肾上腺素受体基因多态性对Dex用于产科麻醉与术后镇痛的影响

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

附图

综述

参考文献

致谢

攻读学位期间发表的论文

学位论文评阅及答辩情况表

英文文章1

英文文章2

文章摘要:随着现代医疗技术的发展,剖宫产手术已经成为相对安全的分娩方式之一,世界各国的剖宫产率逐渐上升,而我国受国家二孩政策影响亦尤为突出。在紧急情况下,产妇只能在全身麻醉而不是在椎管内麻醉下进行手术。与全身麻醉能够增加产妇反流误吸、气管插管失败和通气不足等风险相比,椎管内麻醉（硬膜外、腰麻和腰硬联合阻滞麻醉）下剖宫产的优点是母体安全性相对较高和新生儿免遭全身麻醉药物的暴露,并且胎儿娩出后可以与母体接触以促进子宫收缩和乳汁分泌,便于更早开始母乳喂养。与其他椎管内麻醉技术相比,腰硬联合阻滞麻醉（combined spinal-epiduralanesthesia,CSEA）因其成本低、起效快、药物用量少、镇痛以及肌肉松弛效果好被广泛应用于下腹部手术,而麻醉作用持续时间短和术后早期即发生疼痛等弱点削弱了其上述优点。鉴于此,麻醉医师不断探索在蛛网膜下腔局部麻醉药中加入如吗啡、丁丙诺啡、芬太尼、可乐定和氯胺酮等各种佐剂,以期延长术中镇痛至术后。因此,寻找有效佐剂的工作仍在进行中。右美托咪定（dexmedetomidine,Dex）是目前临床常用的新型高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂,剖宫产手术镇痛的大多数数据来源于可乐定的椎管内应用,其可有效延长局部麻醉药的感觉运动阻滞时间约1小时,并改善镇痛作用。而Dex与α2和α1的亲和力是可乐定的8倍（α2比α1的1620:1 vs.220:1）。尽管Dex应用于椎管内麻醉还没有得到普遍的认可,已有报道证实Dex与布比卡因联合应用时,可将局部麻醉药的起效时间缩短,还能降低局部麻醉药的神经毒性,减少不良反应发生率。然而,目前关于右美托咪定用于鞘内注射的剂量尚缺乏一致意见;此外,药物剂量和实际临床效应,药物剂量与不良反应之间的相互关系也尚不明确;最后,鞘内应用右美托咪定是否能够发挥镇静和遗忘作用?以及α2A肾上腺素能受体（ADRA2A）C-1291G基因多态性是否会影响其镇静镇痛作用?也无相关研究报道。本研究选取不同剂量的Dex与一定剂量的布比卡因联合用于蛛网膜下腔阻滞,通过观察其麻醉效果和镇静效果,探讨Dex与布比卡因蛛网膜下腔用药的最佳伍用剂量,并进一步探讨布比卡因伍用不同添加剂（右美托咪定、可乐定、芬太尼）对麻醉效果的影响,以及研究基因启动子区域中的α2A肾上腺素能受体（ADRA2A）C-1291G基因多态性与右美托咪定的临床作用（镇静和血液动力学作用）之间的关系,为Dex的临床精准应用提供有力证据。第一部分:布比卡因复合不同剂量Dex用于腰麻剖宫产的临床对照研究研究目的:我们的研究旨在评价不同剂量的Dex作为佐剂联合布比卡因用于产科蛛网膜下腔阻滞,观察其麻醉效果、镇静作用和新生儿评分等方面,探讨右美托咪定鞘内注射的最佳剂量,为其进一步临床应用提供参考。研究方法:本研究经烟台毓璜顶医院伦理委员会审查并批准（伦理号:2014112）,最终纳入2014年7月至2014年9月于我院择期剖宫产手术的产妇120例,征得患者和家属的知情同意,并签署麻醉知情同意书。将患者随机分为4组（n=30）进行腰硬联合阻滞麻醉。实验组:D1:布比卡因（11.25mg）+Dex（5ug）;D2:布比卡因（11.25mg）+Dex（7.5ug）;D3:布比卡因（11.25mg）+Dex（10ug）;对照组C:布比卡因（11.25mg）,均采用生理盐水稀释至3ml;为避免因麻醉和手术效果出现偏差以影响数据获取,麻醉和手术操作者均由相同的团队完成。观察记录给药后血流动力学数据、Ramsay镇静评分、胎儿娩出后Apgar评分。麻醉后采用针刺法和改良Bromage测定感觉运动阻滞情况,通过11点视觉模拟评分（VAS）评定镇痛情况。同时记录术中术后不良事件例数。结果:1.1 一般资料情况比较:四组产妇一般资料（年龄、体重、身高和新生儿体重）比较,差异无统计学意义（P>0.05）。1.2 血流动力学比较。四组产妇MABP、HR在T1时间点差异无统计学意义（P>0.05）;在 T2、T3、T4、T5时间点,实验组（D1、D2、D3）MABP、HR 与 C组比较均有下降趋势;在T3、T4、T5时间点实验组（D1、D2、D3）的MABP和HR与C组相比变化显著（P<0.05）。C组T3、T4、T5时间点HR明显低于T1时间点（p<0.05）,T3、T4、T5时间点实验组（D1、D2、D3）MABP明显低于T1 时间点（p<0.05）1.3 VAS比较。实验组患者（D1、D2、D3）在术后24小时的VAS评分明显低于对照组（C）（p<0.05）,在术后8小时、12小时、24小时的VAS评分D3组与C组比较有统计学差异（p<0.05）。1.4镇静程度比较。各组产妇Ramsay评分无统计学差异。实验组患者（D1、D2、D3）在各时点BIS变化与对照组（C）相比没有明显差异。1.5实验组与对照组相比,Dex会明显缩感觉阻滞和运动阻滞的起效时间,显著延长感觉运动阻滞的持续时间,差异有统计学意义（P<0.05）。D3与D2组的感觉和运动阻滞起效时间明显短于D1组,感觉和运动阻滞持续时间明显长于D1组,所有组别中D3组的感觉运动阻滞起效时间最短,持续时间最长（P<0.05）。1.6新生儿情况:四组均无新生儿发生呼吸抑制的情况,心率均未低于100次/分。新生儿出生后Apgar评分（出生后1min和5min）无统计学差异（P>0.05）。1.7实验组与对照组相比,恶心呕吐和寒战的发生率明显降低（p<0.05）,D3组与对照组比较心动过缓发生率较高（p<0.05）。术后访视所有患者均未出现明显的神经系统并发症。第二部分布比卡因复合不同佐剂（芬太尼、可乐定、Dex）用于剖宫产手术腰麻的临床对照研究研究目的:通过随机对照研究比较经典阿片类药物（芬太尼）、传统α 2肾上腺素能受体激动剂（可乐定）与新型强效α 2肾上腺素能受体激动剂（右美托咪定）与布比卡因伍用对剖宫产手术麻醉效果的影响。研究方法:本研究经烟台毓璜顶医院伦理委员会审查并批准（伦理号:2014113）,选取本院2014年9月至2014年10月期间要求实施择期剖宫产手术的产妇84例。征得患者和患者家属知情同意后,签署麻醉知情同意书。按照随机原则分为4组（n=21）实验组:BF:布比卡因（11.25mg）+芬太尼（15ug）+生理盐水稀释至3ml;BC:布比卡因（11.25mg）+可乐定（75ug）+生理盐水稀释至3ml;BD:布比卡因（11.25mg）+右美托咪定（10ug）+生理盐水稀释至3ml;对照组C:布比卡因（11.25mg）+生理盐水稀释至3ml;为避免麻醉和手术效果出现偏差影响数据收集,麻醉和手术操作者由相同团队组成。观察记录给药后血流动力学数据、胎儿娩出后Apgar评分。麻醉后采用针刺法和改良Bromage评分测定感觉运动阻滞情况,通过11点视觉模拟评分（VAS）评定镇痛情况。同时记录术中术后不良事件例数。结果:1.1 一般资料情况比较:四组产妇的年龄、身高、体重、腹围、孕周、ASA分级、新生儿体重以及外科手术时长等一般资料情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。1.2血流动力学指标:四组产妇的MABP和低血压的发生率各观测时间点差异无统计学意义（P>0.05）。1.3感觉和运动神经阻滞效应比较:gBD组和gBC组的感觉阻滞起效时间分别为3.1分钟和3.2分钟,与gB组和gBF组比较有统计学差异（P<0.05）。达到感觉平面的时间gBC和gBD与对照组相比,组间比较有显著差异（P<0.05）。观察gBC组和GBD组感觉阻滞时间较对照组明显延长。gBD组感觉阻滞持续225.73±47.88分钟,而gBC组为205.25±38.25。gBD与gBC组间比较有统计学意义（P=0.04）,gBD组较bBC组感觉阻滞持续时间明显延长约20分钟。结果还表明,感觉消退至T10的时间,四组比较有统计学差异（P=0.002）,最高的为gBD组155.9±19.85分钟,最低的为为对照组107.35±16.15分钟。术后首次止痛药物时间gBC组和gBD组与对照组和gBF组比较有统计学差异（P=0.02）。最长的为gBD组360.52±29.57分钟,其次是gBC组349.84±25.12分钟。1.4 VAS评分的比较:术后1h和2h,gBC组和gBD组的VAS评分与其他两组有统计学差异（P<0.05）。1.5不良反应的比较。gB和gBF组寒战发生率为14.2%和4.7%,明显高于gBC组和gBD组（P<0.05）。1.6新生儿情况:四组均无新生儿出现呼吸抑制的情况,出生后心率>100次/分。新生儿出生后Apgar评分（出生后1min和5min）、脐动脉氧分压、二氧化碳分压和pH值无统计学差异（P>0.05）。第三部分 α 2A肾上腺素受体基因多态性对右美托咪定用于产科麻醉与术后镇痛的影响研究目的:观察α 2A-AR基因多态性与右美托咪定合并布比卡因用于产科蛛网膜下腔麻醉的效果及术中术后镇静镇痛水平的关系。研究方法:本研究经青岛大学附属烟台毓璜顶医院伦理委员会批准（伦理号:2018125）,经与患者及患者家属充分沟通后签署知情同意书。共纳入我院2018年10月至2018年12月期间要求实施择期剖宫产手术的产妇96例。ASA分级1～11级,初产妇,年龄23～35岁,均为汉族,身高150～175cm,体重50～90kg,BMI 18～35 kg/m2。将纳入的患者根据ADRA2A C1291G基因检测结果分为C1291C（CC组）、C1291G（CG组）、G1291G（GG组）三组。术中麻醉用药方案为:布比卡因（11.25mg）+Dex 10ug,均用生理盐水稀释至3ml;术后镇痛均采用:舒芬太尼1.5ug/Kg和Dex 3ug/Kg经生理盐水稀释至100ml。为避免麻醉和手术效果出现偏差以影响数据获取,麻醉和手术操作者均由相同的团队完成。患者分组结果待统计时进行揭盲。术中采用麻醉信息系统记录患者血压、心率、BIS、SPO2等数据,同时记录胎儿娩出后Apgar评分、改良Bromage评分、感觉阻滞平面起效维持等时间,术中不良事件例数等。术后采集不同时间点VAS评分和Ramsay评分并随访有无并发症。结果:1.1 ADRA2A C1291G基因呈多态性,各组频率分别为,C1291C（CC组38例,39.58%）,C1291G（CG组46例,47.92%）和G1291G（GG组 12例,12.5%）。符合Hardy-Weinberg平衡,纳入病例数具有群体代表性。1.2一般资料比较。三组患者及新生儿的人口学数据、腹围、孕周、ASA分级及手术时长等一般资料比较,差异无统计学意义（P>0.05）。1.3 ADRA2A C1291G基因多态性对血流动力学的影响。三组产妇MABP、HR在各时间点差异无统计学意义（P>0.05）。1.4 ADRA2A C1291G基因多态性对感觉和运动神经阻滞效应。三组患者在感觉运动阻滞方面比较无统计学差异（P=0.91>0.05）。1.5 ADRA2A C1291G基因多态性对术中产妇不同时间点BIS值的影响。在T2、T3、T4、T5时间点CC组的BIS明显低于CG组和GG组,与CG组、GG组产妇比较有统计学差异,P（0.0011,0.0014,0.0012,0.001）<0.05。1.6 ADRA2A C1291G基因多态性对术后产妇不同时间点VAS评分的比较。在术后8h,12h,24h时间点CC组的VAS评分明显低于CG组和GG组,与CG组、GG组产妇比较有统计学差异,P（0.0012,0.001,0.0013）<0.05。1.7 ADRA2A C1291G基因多态性对术后产妇不同时间点Ramsay评分的比较。在术后2h、4h,8h,12h,24h时间点CC组的Ramsay评分明显高于CG组和GG组,与CG组、GG组产妇比较有统计学差异,P（0.0011,0.0012,0.0013,0.001,0.0011）<0.05。1.8不良反应的比较。三组患者不良事件发生率类似,组间比较无统计学差异（P>0.05）。结论:1.不同剂量的Dex作为布比卡因佐剂均可缩短运动感觉阻滞的起效时间,均能够延长运动和感觉时间,可产生确切的术后镇痛效果,不良反应发生率低。2.在本研究选取的剂量范围内随着鞘内Dex剂量的增加,镇静作用增强。3.不同剂量的Dex复合布比卡因鞘内应用,可显著降低围术期PONV和寒战的发生率。4.与芬太尼(15（μg）相比Dex（10μg）和可乐定（75μg）对布比卡因可提供满意的麻醉效果及术后镇痛。5.与可乐定和芬太尼相比右美托咪定可显著延长布比卡因的感觉和运动阻滞时间。6.右美托咪定与可乐定可防止术后寒战,对患者术后有一定的镇静作用。Dex（10μg）可安全应用于腰麻阻滞添加剂。7.本研究发现,中国汉族人群中ADRA2A基因rs1800544位点存在基因多态性。8.在本研究中,ADRA2A基因rs1800544位点基因多态性与右美托咪定镇静镇痛水平存在关联,携带C1291C型基因的患者对右美托咪定敏感性更强,ADRA2A基因多态性是引起右美托咪定镇静镇痛效果个体差异的遗传因素之一。综上所述,Dex可作为局部麻醉药的辅助用药安全用于蛛网膜下腔阻滞,与可乐定相比,Dex显著增强鞘内局部麻醉药对感觉运动的阻滞,不良反应更好,术后镇痛能够持续更长时间。ADRA2A基因rs1800544位点基因多态性与Dex镇静镇痛水平存在关联,ADRA2A编码基因中的遗传变异对于疼痛和镇静水平存在影响,ADRA2A基因遗传药理学特性对于指导临床使用右美托咪定具有重要的临床意义。论文主要创新点:（1）、首次探讨了不同剂量右美托咪定联合布比卡因用于蛛网膜下腔的麻醉,并比较其阻滞效果、不良反应及并发症,探索鞘内应用Dex的最佳用药剂量,椎管内用药可产生镇静作用。（2）、比较不同添加剂对局部麻醉药腰麻效果的影响,与可乐定和芬太尼相比,Dex被证明是最佳选择,Dex可显著增强鞘内局部麻醉药对感觉运动的阻滞,且副作用最少,椎管内用药可产生镇静作用。（3）、首次明确ADRA2A基因rs1800544位点基因多态性与右美托咪定镇静镇痛水平密切关联,C1291C型对右美托咪定的镇静反应更敏感,ADRA2A基因多态性是引起右美托咪定镇静镇痛效果个体差异的遗传因素之一。